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疼痛疾病診療瓶頸多多,腸道菌群有望成為突破口!

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疼痛疾病診療瓶頸多多,腸道菌群有望成為突破口!

分類(lèi):
益生菌
作者:
Gemiu
來(lái)源:
《腸道產(chǎn)業(yè)》
2020/06/17 13:01

這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 295 篇文章

 

編者按:
 
越來(lái)越多的研究表明腸道菌群在宿主體內有著(zhù)不可或缺的作用,過(guò)去的研究已經(jīng)發(fā)現腸道菌群與 2 型糖尿病、肥胖、炎癥性腸病、自閉癥等疾病相關(guān)。而今天我們將關(guān)注另一種慢性疼痛疾病——纖維肌痛綜合征。
 
纖維肌痛綜合征屬于風(fēng)濕病的一種,其最突出的癥狀是全身產(chǎn)生彌漫性疼痛,同時(shí)會(huì )合并一些其它臨床表現,常見(jiàn)的包括睡眠障礙、軀體僵硬感、疲勞、認知功能障礙等。目前關(guān)于該疾病的病因尚不明確,但患者可能具有軀體或精神創(chuàng )傷史。
 
今天,我們將在這篇文章中介紹腸道菌群與纖維肌痛綜合征之間的潛在關(guān)系,希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些幫助和啟發(fā)。
 
 
 
 

“威力”巨大的纖維肌痛綜合征

 
纖維肌痛綜合征屬于一種慢性疼痛疾病,是繼骨關(guān)節炎之后第二常見(jiàn)的風(fēng)濕疾病。美國著(zhù)名歌手 Lady Gaga 就備受其折磨,并因此取消其在 2017 年全年的所有行程。此外,Lady Gaga 還在社交軟件上公開(kāi)發(fā)布自己患有纖維肌痛綜合征的消息,并希望通過(guò)這一舉動(dòng)引起公眾對此疾病的關(guān)注。
 
據研究估計,纖維肌痛綜合征的發(fā)病率在 2~4%之間1。2008 年,據美國的國家關(guān)節炎數據工作組(National Arthritis Data Workgroup)統計,美國有 5 百萬(wàn)人口受這種疾病的困擾。
 
患有纖維肌痛綜合征的人群集中在 30 歲到 55 歲的成人之中,并且疾病狀況會(huì )隨著(zhù)年齡的增加而加重2,盡管纖維肌痛綜合征在成年人中更為常見(jiàn),但是在兒童中也有發(fā)病的情況。此外,纖維肌痛綜合征在女性中的發(fā)病率大于男性中的發(fā)病率3。
 
從上述數據我們不難發(fā)現,纖維肌痛綜合征的“威力”之大,那么這到底是一種什么疾病呢?
 
 

纖維肌痛的病因與診斷

 
纖維肌痛綜合征是一種表現癥狀復雜的綜合征,其突出癥狀是全身彌漫性疼痛:痛覺(jué)過(guò)敏(對可能引起疼痛的刺激反應增強)或痛覺(jué)超敏(對通常不應引起疼痛的刺激而引起痛覺(jué))。同時(shí)還合并一些其它臨床表現,常見(jiàn)的包括過(guò)度疲勞、睡眠障礙、情緒變化、認知功能障礙等4。
 
纖維肌痛綜合征的癥狀在 19 世紀就開(kāi)始出現,并在 1970 年左右,為了更好地理解這類(lèi)疾病,將這類(lèi)疼痛疾病重新命名為纖維肌痛綜合征(Fibromyalgia)5。Fibromyalgia 這個(gè)單詞由代表纖維組織 fibrous tissue 的詞根(fibro);代表肌肉(muscles)的詞根(myo);代表疼痛(pain)的詞根(algia)組成6。
 
美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )(American College of Rheumatology, ACR)在 1990 年制定了一系列纖維肌痛綜合征的診斷標準,該標準主要關(guān)注痛覺(jué),包括在腰部周?chē)蛘呱眢w范圍內出現 3 個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間的較大范圍疼痛,并確定了 18 個(gè)特定的痛點(diǎn)7。
 
2010 年,美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )對纖維肌痛綜合征的診斷標準進(jìn)行了更新,增加了包括疲勞等其它癥狀的評估8。但是,盡管如此,纖維肌痛仍是一種較難診斷的疾病。
 
關(guān)于引發(fā)纖維肌痛綜合征的潛在原因,目前發(fā)現有多個(gè)方面9
 
首先是遺傳因素,患有纖維肌痛綜合征的患者的家庭成員中可能也會(huì )有慢性疼痛病史。
 
其次有環(huán)境因素,可能引發(fā)纖維肌痛綜合征的環(huán)境因素包括涉及急性疼痛的壓力源、感染、心理壓力等。
 
患有其它慢性疼痛疾?。ㄈ绻顷P(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和狼瘡)的情況下也可能引發(fā)纖維肌痛綜合征。據估計,大約 10%到 30%的風(fēng)濕性疾病患者也會(huì )出現纖維肌痛的癥狀。
 
此外,纖維肌痛綜合征患者更有可能患精神疾病,包括抑郁、焦慮、強迫癥和創(chuàng )傷后應激障礙等。
 
另外,睡眠質(zhì)量差、肥胖、缺乏運動(dòng)、對工作或生活滿(mǎn)意度較差等等這些因素也被認為是纖維肌痛綜合征的潛在引發(fā)因素9。
 
因此,心理、行為和社會(huì )問(wèn)題等因素的疊加導致了纖維肌痛綜合征的發(fā)病機制復雜化,也是直至今天該疾病的病因仍不明確的原因所在。
 
 

腸道菌群與纖維肌痛是否有聯(lián)系

 
近年來(lái)隨著(zhù)腸道菌群研究的興起,人們發(fā)現了腸道微生物與許多疾病之間的關(guān)系,同時(shí)還發(fā)現了腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(central nervous system)之間的聯(lián)系,也就是所謂的腸-腦軸(Gut-Brain Axis)。
 
腸道微生物和中樞神經(jīng)系統之間的聯(lián)系是通過(guò)迷走神經(jīng)產(chǎn)生的。腸-腦-微生物之間是一個(gè)相互產(chǎn)生復雜聯(lián)系的閉環(huán),當這個(gè)閉環(huán)中的任何一個(gè)環(huán)節出現問(wèn)題的時(shí)候,都可能會(huì )對整個(gè)系統產(chǎn)生影響12。
 
而關(guān)于纖維肌痛綜合征的研究已經(jīng)表明,該疾病與精神疾病之間存在著(zhù)緊密的關(guān)聯(lián)。
 
不僅如此,更有報道發(fā)現,纖維肌痛患者患腸易激綜合征(IBS)的可能性是其他患者的 1.5 倍,其癥狀包括慢性腹痛、便秘、腹瀉和惡心等14。近年來(lái)的其它風(fēng)濕病和腸道菌群的研究也已經(jīng)發(fā)現微生物與風(fēng)濕病之間的關(guān)聯(lián)。
 
鑒于上述種種研究證據,風(fēng)濕病學(xué)家、醫學(xué)博士 R.Swamy Venuturupalli 篤定:“腸道健康和纖維肌痛之間一定有明確的聯(lián)系。”
 
除了 Venuturupalli,其他許多科學(xué)家也認為腸道微生物與纖維肌痛綜合征之間可能存在著(zhù)的聯(lián)系。
 
 
 

會(huì )是因果關(guān)系嗎?

 
2017 年,美國西北大學(xué) Potchefstroom 分校的 Carolus J. Reinecke 研究團隊在一項發(fā)表于 BMC Neurology 的研究中采用代謝組學(xué)核磁共振的方法,分析了 18 位纖維肌痛綜合征患者和 41 位健康人尿液樣品中的代謝物差異15。
 
研究發(fā)現,在纖維肌痛綜合征患者中,跟腸道菌相關(guān)的代謝物水平有三種是顯著(zhù)增高的:馬尿酸、2-羥基異丁酸和乳酸。2-羥基異丁酸是纖維肌痛組和對照組之間差異較大的一種代謝物,同時(shí)此代謝物也是腸道微生物中的一種代謝產(chǎn)物。
 
腸道中的這些代謝產(chǎn)物的差異進(jìn)一步證明了腸道微生物組與宿主健康之間的聯(lián)系,同時(shí)也將纖維肌痛綜合征與腸道微生物組聯(lián)系了起來(lái)。
 
2019 年,西班牙的 Marc Clos-Garcia 及其研究團隊為了探索纖維肌痛的發(fā)病機制和挖掘可用于診斷的生物標志物,他們結合了微生物組技術(shù)和代謝組技術(shù),將 105 位纖維肌痛綜合征患者與 54 位健康人群進(jìn)行比較,分析研究了他們的糞便樣品和血液樣品16。
 
這項研究發(fā)現,纖維肌痛綜合征患者中的細菌 alpha 多樣性降低?;颊唧w內雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和真桿菌屬(Eubacterium,一種參與宿主神經(jīng)遞質(zhì)代謝的細菌)的數量顯著(zhù)減少。
 
而血清代謝組分析發(fā)現,谷氨酸和絲氨酸的水平發(fā)生了變化,這暗示神經(jīng)遞質(zhì)的代謝發(fā)生變化。同時(shí),血清代謝組學(xué)和腸道微生物組學(xué)這兩方面的數據具有一定的相關(guān)性,也進(jìn)一步證明了微生物組對代謝具有影響。
 
同年,來(lái)自麥吉爾大學(xué)的研究團隊 Amir Minerbi 等人對 77 名女性纖維肌痛患者和 79 名對照的微生物樣品進(jìn)行了分析研究,研究發(fā)現了纖維肌痛患者的腸道組成與健康人群之間有一定的差異17。
 
Minerbi 表示:“我們使用了包括人工智能在內的一系列技術(shù),以確認我們在纖維肌痛綜合征患者的微生物組中看到的變化不是由飲食、藥物、身體活動(dòng)、年齡等因素引起的,因為我們已經(jīng)知道這些因素會(huì )影響微生物。”
 
具體地,該研究發(fā)現纖維肌痛綜合征患者與健康人之間有 19 種腸道微生物存在顯著(zhù)差異。其中,產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌在纖維肌痛綜合征患者中相對豐度較低,如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)。
 
研究人員指出,普拉梭菌的減少也被發(fā)現與慢性疲勞癥有關(guān),而慢性疲勞癥與纖維肌痛非常相似,而且經(jīng)常并發(fā),許多專(zhuān)家認為這兩種疾病屬于同一疾病譜系。研究人員還表示普拉梭菌這種細菌可減輕消化道的疼痛和炎癥,并改善腸道屏障功能。
 
同時(shí),研究人員表示:“單形擬桿菌被報道在關(guān)節炎患者中增加,可能與骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎有關(guān)。雖然纖維肌痛綜合征被認為是風(fēng)濕病,但是這些微生物的差異體現了纖維肌痛和關(guān)節炎之間的差異。”
 
除了發(fā)現這些細菌豐度差異之外,該研究還發(fā)現某些細菌的豐度同纖維肌痛癥狀的嚴重程度相關(guān)。
 
不過(guò)研究人員也說(shuō)道:“目前,尚不清楚在纖維肌痛綜合征患者中看到的腸道細菌的變化是否僅僅是該疾病的標志,還是它們確實(shí)在疾病的發(fā)病過(guò)程中起到作用。”
 
 

在纖維肌痛診斷和治療中的意義

 
雖然目前還無(wú)法確定腸道微生物與纖維肌痛之間的因果關(guān)系,但是兩者之間的聯(lián)系已經(jīng)為纖維肌痛綜合征的診斷帶來(lái)了新希望。
 
雖然 2010 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )已經(jīng)修改了纖維疼痛綜合征的診斷標準,引入相關(guān)癥狀及其嚴重程度的評分診斷標準7,8。但是,無(wú)法否認的是目前對纖維肌痛綜合征的診斷主要仍是基于主觀(guān)疼痛評估進(jìn)行的。而這種診斷方式與現代臨床診斷標準之間存在一定距離,因此當前關(guān)于纖維肌痛綜合征的診斷仍處于一種待完善的狀態(tài)18。
 
而腸道微生物研究或會(huì )為纖維肌痛綜合征的診斷帶來(lái)幫助,可能能夠彌補目前客觀(guān)生物標志物不足的缺陷16。
 
此外,有關(guān)該疾病的微生物組研究也許還會(huì )給治療帶來(lái)新的思路,不過(guò)目前仍需要進(jìn)一步明確腸道菌群與纖維肌痛綜合征之間的因果關(guān)系:是腸道微生物的改變引起了纖維肌痛,還是疾病引起了腸道微生物的改變?
 
如果證實(shí)了腸道微生物確實(shí)在纖維肌痛的發(fā)病機制中起到一定的作用,那么未來(lái)我們就可以開(kāi)發(fā)以腸道菌群為靶標的新治療方法,甚至可以采用飲食療法來(lái)緩解纖維肌痛綜合征患者的癥狀。
 
無(wú)疑,這樣的前景,對于患者和醫生來(lái)說(shuō),都是振奮的。